降“坏”胆固醇之三剑客

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄 近年来，胆固醇的名声是越来越坏了，高胆固醇已经成了亚健康的代名词。现在连普通老百姓都知道 “低密度”与“高密度”的区别：前者是“坏”胆固醇，越少越好；而后者是“好”胆固醇，越多越好。“坏”胆固醇是导致动脉粥样硬化斑块形成的主要因素，这些斑块会逐渐增大，最终可能破裂形成血栓，导致心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件。而“好”胆固醇是将肝脏外过多的胆固醇运回肝脏内代谢并排出体外，被称为“血管清道夫”。 如果能减少“坏”胆固醇，就能减少心血管疾病的发生和发展，科研人员开始对“坏”胆固醇的合成和代谢开展研究，开发了降低“坏”胆固醇”三种强有力的武器，称为“坏”胆固醇”三剑客，以下逸仙药师将对这三剑客逐一介绍。 三剑客之一---他汀类药物 科研人员在胆固醇的代谢研究过程中，发现胆固醇在体内合成过程中有一种酶（HMG-CoA还原酶）起到关键作用，假如能抑制这种酶，就能减少胆固醇的合成。1978年，默沙东实验室的科研团队在筛选了5000多个发酵提取物的样品后，从土曲霉菌中分离出了洛伐他汀，这是世界上第一个上市的他汀类药物，并获得巨大成功。 之后，科学家对洛伐他汀的结构进行改造和优化，开发了辛伐他汀，随着科学的进步，越来越多的他汀逐渐被开发并应用于临床，比如普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，极大地满足人民群众的治疗需求。 现在他汀已成为预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的重要药物，它不仅能降低“坏”胆固醇，还有抗炎稳定斑块的作用，大量的临床研究显示，他汀能显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率和死亡率。 然而他汀也有不足之处，那就是他汀剂量翻倍的“6%”效应，也就是说他汀的剂量翻倍之后，其降脂强度也仅增加6%。而他汀剂量翻倍，其药品不良反应如肝酶升高或者肌病的发生也显著升高，这对于需要把“坏”胆固醇降到更低的患者带来了治疗困难。 三剑客之二---胆固醇吸收抑制剂 他汀能降低内源性胆固醇的合成，假如能阻止外源性胆固醇的吸收，就能进一步降低胆固醇的水平，于是科研人员开始对外源性胆固醇吸收开展研究。研究人员发现抑制胃肠道中的胆固醇输送蛋白就能阻止外源性胆固醇的吸收。于是人类第一个胆固醇吸收抑制剂-依折麦布诞生了，依折麦布的生物靶标就是PNC1L1——胃肠道里一个重要的胆固醇输送蛋白。 从机制上看，他汀与依折麦布联用应该能起到互补的作用，前者抑制内源性胆固醇合成，后者抑制外源性胆固醇的吸收，两者强强联手。但这两种药物联合使用，是否真的能增强降脂效果？能否降低动脉粥样硬化性心血管疾病的病死率？之后开展的大型临床研究显示：两者的联合应用显示出了很好的协同效应，进一步强化降脂效果，显著减少了高危冠心病患者的心血管事件，并具有良好的安全性，结果令人鼓舞。 随着研究的深入，多项研究证实，将“坏”胆固醇降至1.4 mmol/L以下，可显著降低高危患者的心血管事件和病死率。他汀与依折麦布联用往往不能把低密度脂蛋白胆固醇降至1.4 mmol/L以下，急需有新的降脂药物出现。 三剑客之三---PCSK9抑制剂 科学家在2003年发现了一个叫PCSK9的基因。一开始他们不知道它是干嘛的，后来发现它像个“坏帮手”，会破坏人体内一种能清理“坏胆固醇”（LDL-C）的“工具”（LDL受体）。结果，坏胆固醇就堆积在血液里，容易引发心血管疾病。 科学家还发现，有些人天生PCSK9基因有缺陷，但这些人不仅没有生病，反而“坏胆固醇”水平很低，心脏病的风险也很小。 这让他们意识到：如果能阻止PCSK9，就能降低坏胆固醇，于是，科学家开始研发一种药物，专门用来“堵住”PCSK9，不让它搞破坏。这种药物是一种抗体，就像一把钥匙，能精准锁住PCSK9，不能与LDL受体的结合，让它没法发挥作用，我们把这种药物叫PCSK9抑制剂，常见的药物如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗等。而英克司兰是一种小干扰RNA（siRNA）药物，它通过“基因沉默”机制抑制PCSK9的合成，从而降低LDL-C水平。英克司兰的特点是每半年仅需注射一次。 总的来讲，降“坏”胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇）的“三剑客”包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂，各有各自的特点。其中他汀能显著降低“坏”胆固醇水平（30%-50%），同时有抗炎、稳定斑块的作用，是降“坏”胆固醇的一线药物。胆固醇吸收抑制剂单独使用可降低“坏”胆固醇约18%-25%，与他汀联用效果更佳。PCSK9抑制剂能显著降低“坏”胆固醇水平（50%-60%），尤其适用于他汀和依折麦布效果不佳的患者。“三剑客”的作用机制不同，具有互补性，三者联用降低“坏”胆固醇的力度更大，尤其适用于需要把“坏”胆固醇降到更低的高危患者。