过去十余年，免疫检查点抑制剂（ICIs）逐步改变了膀胱癌的系统治疗格局。然而，真正推动治疗范式发生前移的，并非单纯回答“免疫治疗是否有效”，而是一个更为根本的问题——免疫治疗应当在疾病进程的哪一个阶段介入，才能真正改变患者结局。在这一转变过程中，度伐利尤单抗（Durvalumab）所代表的治疗路径，因其明确的围手术期定位与循证基础，呈现出明显的优势。
图源：CMT
免疫治疗在膀胱癌中的最初定位：晚期系统治疗基于早期Ⅱ–Ⅲ期临床研究结果，ICIs最初在膀胱癌中的应用主要集中于转移或复发阶段，即局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这一阶段的核心临床问题，是为铂类化疗失败或不耐受的患者提供新的系统治疗选择。多项关键研究表明，程序性死亡受体-1（PD-1）及程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂能够改善总体生存，并形成具有临床意义的长期生存延长。因此，在免疫治疗进入膀胱癌临床实践的早期，其治疗目标被清晰界定为延长生存，而非实现治愈。Durvalumab在尿路上皮癌中的早期探索，同样遵循了这一总体路径。
术后复发模式研究如何重塑MIBC的治疗认知？随着根治性膀胱切除术后长期随访数据的积累，临床逐渐认识到，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）面临的主要挑战并非局部控制，而是系统性复发风险。多项围绕术后复发模式的回顾性队列研究显示，相当比例的MIBC患者在手术后出现远处转移，而这一现象被认为与术前已存在的微转移密切相关。这一认识直接构成了围手术期系统治疗策略的理论基础，并推动治疗目标从单纯的控制术后复发，转向在更早阶段清除潜在全身微转移灶。
从免疫生物学角度看，Durvalumab作为PD-L1抑制剂，通过阻断PD-L1与PD-1的结合解除T细胞抑制，同时保留PD-L2–PD-1信号通路。免疫调控研究表明，PD-L2在维持外周免疫耐受中具有一定作用。在围手术期这一需要长期联合顺铂化疗并叠加手术应激的场景中，NIAGARA Ⅲ期研究显示，在GC基础上加入durvalumab并未提高超过3级治疗相关不良事件发生率，且未见不良信号；该围手术期序贯方案已获得FDA批准，提示其安全性与实用性具有监管层面的确认。
Durvalumab的差异化路径：围手术期一体化免疫策略在MIBC中，围手术期治疗所要解决的关键矛盾，并不等同于“手术切得是否足够干净”，而是根治性膀胱切除无法根除的系统性复发风险。根治术后复发与微转移风险的长期随访与临床证据累积表明：决定复发与死亡结局的核心因素，往往是能否在足够早的时间窗口引入有效的系统治疗，并尽可能保证治疗强度与完成率。
Durvalumab的差异化定位，正体现在其围手术期策略的“结构化”设计上：在NIAGARA Ⅲ期随机研究中，Durvalumab并非作为术后“辅助用药”单点介入，而是被纳入贯穿围手术期的系统治疗序列——术前与顺铂为基础的新辅助化疗联合，用于更早期应对潜在微转移风险；完成根治手术后，再以Durvalumab单药辅助进行免疫巩固。更重要的是，这一围手术期策略不仅达到了“复发控制”的替代终点，而是以总生存（OS）改善确定了其临床价值获得确认：2025年美国FDA批准Durvalumab+吉西他滨/顺铂（GC）用于新辅助治疗，并在根治性膀胱切除后序贯Durvalumab单药辅助治疗，适用于成人MIBC。
从治疗阶段分化看免疫治疗策略：Durvalumab的围手术期定位在尿路上皮癌（UC）的免疫疗法中，以PD-1/PD-L1通路为代表的免疫检查点抑制剂，并非在同一临床问题上直接竞争，而是分别对应疾病不同阶段各有不同的研究目标。依其治疗目标，将PD-1/PD-L1抑制剂可被用于三条不同临床路径。
第一条路径：对于顺铂可耐受的MIBC患者，如何通过围手术期系统治疗的整合与前移，最大程度强化治愈路径，从而实质性降低复发与死亡风险？
Durvalumab所代表的，正是这一治疗策略的前沿探索：其关键创新并不在于简单的“更早使用免疫治疗”，而在于围绕根治性膀胱切除这一治愈性核心手段，重新构建了MIBC的系统治疗路径。NIAGARA Ⅲ期随机研究将Durvalumab纳入围手术期治疗序列，在顺铂可耐受的MIBC人群中，与顺铂为基础的新辅助化疗联合，并在术后继续免疫巩固。结果证实，相较于其他的PD-1/PD-L1抑制剂策略，以及单纯使用顺铂为基础的新辅助化疗联合，Durvalumab在上述治疗路径下拥有最为成熟且完整的OS（HR=0.75，95%CI：0.59–0.93，P=0.01）循证证据的方案。
因此，在“新辅助免疫联合顺铂化疗+根治性膀胱切除+术后免疫辅助”这一完整的MIBC围手术期治疗路径中，Durvalumab是目前唯一经随机Ⅲ期临床试验证实可显著改善OS，并获美国FDA批准的免疫治疗方案。其意义并不仅在于新增了一项适应证，更标志着在这一特定人群中，标准治疗路径已从“以手术和顺铂化疗为核心的分阶段治疗”，演进为围绕根治性膀胱切除，在顺铂为基础的新辅助化疗基础上整合免疫治疗的围手术期一体化管理模式。
第二条路径：对于已经完成根治性手术，但病理学提示高风险、治愈信心不足的患者，如何改善其预后？
这个问题专注于术后辅助阶段的复发风险管理，该策略解决的是一个更为经典但棘手的临床难题：治疗目标主要体现在无病生存（DFS）的改善：该策略的逻辑前提是认可手术的首要地位，免疫治疗作为术后的“清道夫”或“保险”，旨在清除残余的微小病灶，降低复发风险。
以纳武利尤单抗(Nivolumab)为例,其在UC中的关键循证基础来自CheckMate 274研究，研究对象为完成根治性切除且具有高复发风险特征的患者。美国FDA对Nivolumab的批准表述亦高度契合这一研究设计，强调其适用于“根治性切除后高复发风险的UC”。因此，在临床功能层面，Nivolumab更常被用于术后高危人群的辅助治疗，尤其是未能完成标准新辅助顺铂治疗或术后风险显著的患者，其核心价值在于降低复发风险，而非作为贯穿围手术期、以治愈强化为目标的系统性干预策略。值得注意的是，随着Nivolumab已纳入我国国家乙类医保目录，该术后辅助免疫治疗策略的可行性得到进一步夯实。
第三条路径：在晚期疾病管理，如局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）中，如何最大化疾病控制并改善生存结局？
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在UC中的临床定位长期集中于la/mUC场景，其早期监管批准与临床应用主要覆盖二线治疗及部分一线人群。随着证据演进，美国FDA对一线免疫单药适应证进行了更为审慎的界定，将其限定在“不适合任何铂类化疗”类人群。总体而言，该类免疫治疗策略的核心目标在于提高缓解率、延长无进展或无事件生存期，而非对围手术期结局进行前移干预。
阿替利珠单抗（Atezolizumab）曾在la/mUC一线免疫单药领域占据一定位置，但其一线单药治疗未能在随机对照研究中建立稳健的生存获益，因此更适合作为免疫治疗探索阶段的代表，而非当前la/mUC的一线标准方案。
阿维鲁单抗（Avelumab）的临床定位则相对明确，其核心证据来自JAVELIN Bladder 100研究。该研究确立了Avelumab在一线含铂化疗后未进展的la/mUC患者中的维持治疗价值，并以OS获益作为关键终点。从治疗阶段和临床目标上看，Avelumab与Durvalumab截然不同：前者服务于晚期疾病的维持和控制，而后者则针对围手术期治疗里长期结局的整体优化。
在中国临床实践中，本土免疫治疗药物在尿路上皮癌领域同样占据重要位置，但其临床应用与研究与美国存在差异。例如，替雷利珠单抗（Tislelizumab）与特瑞普利单抗（Toripalimab）PD-1抑制剂。两者在UC中的研究与临床应用，主要集中于局部晚期或转移性疾病阶段，并在逐步通过国内临床研究积累循证基础。两种本土单抗与Pembrolizumab等国际PD-1抑制剂相似，目标在于改善缓解率和生存结局，服务于晚期系统治疗需求。就目前证据而言，上述本土PD-1抗体尚缺乏以围手术期MIBC为核心、并以OS作为主要终点的Ⅲ期随机研究支持。
综上，将Durvalumab置于其他PD-1/PD-L1免疫抑制剂中对比，其独特性可被凸显。它并非旨在取代其他场景下的有效药物，而是通过前瞻性的试验设计，开辟了新的围手术期免疫治疗窗口。这种分类的本质，是揭示了现代肿瘤药物开发已从追求普适性的“万能药”，进入针对特定临床决策节点提供“最优解”的精益时代。理解这一点，对于临床医生在纷繁的选择中构建清晰决策路径至关重要。
从生物学差异到个体化治疗决策在明确了不同免疫治疗策略所对应的核心临床问题后，随之而来的是如何在既定路径下进一步实现精准治疗。这便自然地将决策焦点，从宏观的策略选择引向微观的肿瘤生物学与宿主免疫特征。随着治疗阶段的前移，生物标志物的角色也发生了根本性演变。
在晚期疾病治疗中，PD-1/PD-L1通路相关标志物主要用于识别免疫逃逸机制为主的肿瘤，因此在免疫单药治疗中具有一定预测意义，并曾构成部分适应证分层的依据。而在围手术期联合顺铂化疗的治疗模式下，化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡并改善肿瘤微环境，从而削弱肿瘤对单一免疫检查点通路的依赖，使PD-L1的作用更多体现在对免疫微环境状态及疗效异质性的生物学解释，而非作为治疗准入条件。
肿瘤突变负荷（TMB），从机制上解释了尿路上皮癌整体对免疫治疗相对敏感的群体特征；但在围手术期这一治疗强度较高、疗程有限的场景中，其临床价值主要限于疗效解释层面，尚不足以作为前瞻性治疗决策的直接依据。
此外，FGFR3基因的改变也是一个相关因素。这类改变定义了一类独特的膀胱癌亚型，其肿瘤微环境通常呈现免疫细胞浸润稀少的“免疫冷”状态。因此，在晚期治疗中，存在FGFR3改变往往预示着患者从PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗中的获益可能受限。然而，这恰恰指明了新的治疗方向：针对这一靶点，临床前及临床研究正在积极探索将FGFR抑制剂与免疫治疗、或与抗体偶联药物（ADC）进行联合的策略，以期克服原发耐药。
因此，在围手术期免疫治疗决策中，生物标志物的核心价值已不再是回答“是否使用免疫治疗”，而是用于指导构建个体化治疗路径。在明确治疗阶段与总体目标的前提下，生物学信息是帮助临床判断免疫治疗的依据。基于这些信息，医生可以更好的回答几个关键问题包括：最佳介入时点、是否需要联合其他治疗方式，以及如何在不同分子背景下平衡治疗强度与潜在获益等不同判断。对免疫微环境较为活跃且系统性复发风险较高的患者，可考虑围手术期强化免疫联合化疗策略；而对于提示免疫反应可能受限的分子特征人群，则更需要提前规划联合靶向治疗、ADC或序贯治疗的可能性。
因此，在围手术期免疫治疗决策中，生物标志物的核心价值已不在于回答“是否使用免疫治疗”，而在于指导“如何构建最有可能成功的个体化治疗路径”。个体化治疗的精髓，并非方案的无限复杂化，而是在追求治愈的统一目标下，实现治疗策略与患者特定生物学背景之间的更优耦合。
这一基于生物学的精准决策逻辑，构成了现代肿瘤精准治疗的核心原则。然而，该逻辑在全球范围内的落地与实践，却因不同地区的证据成熟度、药物可及性与医疗体系架构的差异，呈现出迥然不同的发展格局与演进路径。
中美差异：围手术期治疗策略、用药结构与研究进展的不同侧重中美在膀胱癌治疗策略上的差异，并非体现于对某一疗法的评价，而主要源于两国在疾病不同阶段的循证进展与临床实践重心的差异。这种差异在“围手术期治愈导向”与“晚期疾病管理”这两个关键阶段，呈现出明显不同。
围手术期治疗：从循证确立到探索前夜
在MIBC的围手术期治疗领域，虽然中美两国的共同目标是通过系统治疗提升根治性手术的治愈率，但证据与实践处在不同成熟阶段。
在美国，以NIAGARA研究为代表的Ⅲ期随机对照试验，已经为免疫治疗前移提供了规范。该研究将Durvalumab系统性地纳入“新辅助顺铂化疗+手术+辅助免疫”的治疗途径，并证实了这一模式可带来显著的总生存（OS）获益。基于此，“新辅助免疫联合化疗，序贯术后免疫辅助治疗”的策略，已成为顺铂耐受患者中一个明确的、以高级别证据支持的标准治疗选项。这项策略的核心是“一体化干预”理念，使疾病可在治愈窗口的早期，实现系统性清除。
相比之下，当前中国MIBC围手术期的标准治疗核心，仍牢固建立在顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性手术之上。尽管免疫治疗在中国尿路上皮癌领域应用广泛，但其主要循证基础和临床实践尚未系统性地前移至此阶段。国内针对围手术期免疫治疗的研究，目前多处于Ⅱ期探索或数据积累阶段，尚缺乏能够直接改变标准治疗路径的Ⅲ期确证性研究结果。因此，在临床决策中，免疫治疗在围手术期的应用更多被视为个体化探索或临床研究范畴，而非标准化组成部分。中美在此阶段的差异，本质上是治疗范式革新（美国）与范式探索跟进（中国）之间的时间差。
晚期疾病管理：相似的策略逻辑与不同的药物生态
在la/mUC的系统治疗领域，中美两国遵循着基本相同的策略框架：均以化疗为基础，随后序贯或联合应用免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）等新型疗法。差异主要体现在可及的主力药物品种、医保覆盖节奏以及由此形成的临床用药习惯上。
美国晚期尿路上皮癌的免疫治疗药物谱系相对多元，包括Pembrolizumab、Avelumab等多种PD-L1抑制剂，各自在二线、一线维持或不适合铂类化疗等特定场景中确立地位。药物选择与特定的临床研究证据和监管标签紧密绑定。
在中国，晚期尿路上皮癌的免疫治疗则主要由本土开发的PD-1抑制剂所驱动，例如替雷利珠单抗和特瑞普利单抗。这些药物通过国内关键的注册临床研究，已在晚期二线或一线治疗中获得批准，并凭借纳入国家医保药品目录（NRDL）显著改善了可及性，形成了广泛的临床应用基础。与此同时，ADC药物及各类免疫联合方案（如免疫+化疗、免疫+ADC）的临床研究在中国亦非常活跃，但其定位目前仍集中于晚期疾病阶段。
综上，在肌层浸润性膀胱癌的围手术期治疗中，中美间的差异主要体现在循证医学证据的成熟度上，呈现为“标准确立”与“探索追赶”的阶段性差距。而在晚期膀胱癌的治疗领域，两国虽遵循相似的策略框架，其差异则更多体现在由药物研发进程和医保支付体系所塑造的临床用药生态上。这些差异表明，两国膀胱癌诊疗的发展并不完全同步，其临床路径的选择根本上取决于各自循证证据链的完善程度与药物可及性体系的建设水平。
结语以Durvalumab为代表的围手术期免疫治疗策略，标志着膀胱癌免疫治疗范式的实质性前移。其核心突破在于，通过NIAGARA等Ⅲ期研究，首次在顺铂耐受的肌层浸润性膀胱癌患者中，将免疫治疗系统性地整合进“新辅助化疗-根治手术-辅助治疗”的全病程管理路径，并证实了这一路径能带来总生存获益。这一定位使其超越了传统上仅用于晚期疾病控制或术后高危人群辅助治疗的免疫药物，明确回答了免疫治疗在更早治愈窗口期的介入价值。
这一进展对临床实践与研究产生了直接而深刻的影响。在实践层面，它推动临床决策从“是否手术”与“是否化疗”的二元选择，转向对“系统治疗-局部治疗”整合时序与强度的精细规划。在研究层面，它确立了以病理完全缓解、无事件生存和总生存为核心的围手术期研究终点体系，并促使生物标志物的研发重点从晚期治疗的疗效预测，转向围手术期治疗反应的早期评估与耐药机制探索。Durvalumab所验证的围手术期一体化模式，不仅为膀胱癌的治愈率提升提供了新路径，也为其他实体瘤在根治性治疗阶段整合免疫治疗提供了关键的方法学参照。
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编辑：David Tian
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