恶性肿瘤已经进入了免疫治疗时代。目前常用的免疫药物，如PD-1抗体、PD-L1抗体，CTLA-4抗体，PD-1/CTLA-4双抗等已经成为许多恶性肿瘤治疗的重要手段。然而，免疫单药使用，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤的患者中，有效率仅有20%至25%，仍然有大量免疫单药治疗无效的患者。如何提高免疫治疗的疗效，扩大免疫治疗获益的人群，是目前肿瘤界关注的重点。

布拉格治疗（PRaG）是基于PD-1/PD-L1抑制剂，放射治疗（Radiotherapy）与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）三联方案上的系列治疗，是类似“鸡尾酒疗法”的一种全新肿瘤临床治疗模式，在晚期难治性肿瘤患者的治疗上具有重要意义。

立体定向放疗（SBRT）是一种精准、低毒、时效快的新型放射治疗技术，实践证明，联合应用免疫治疗的PD-1抗体，能进一步提高疗效。2015年7月1日至2018年5月31日，荷兰国家癌症中心的WillemijnTheelen教授主持了一项临床试验，招募了76名化疗失败的晚期NSCLC志愿者，并将其随机分成两组：实验组36人接受PD-1抗体联合SBRT，SBRT的具体方法是选择其中一处合适的病灶，进行8Gy×3次放疗；对照组40人单纯接受PD-1抗体治疗。结果显示，SBRT的加入，使治疗的客观有效率从18%提升到36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；而治疗相关的不良反应却没有明显提高。

树突状细胞(DC)的抗原呈递作用和随后激活的特异性免疫反应是癌症免疫循环中不可或缺的一环，GM-CSF主要功能除刺激机体产生粒细胞和巨噬细胞外，在DC的分化和成熟中也起着关键作用，可以作为有效的免疫佐剂或敏化剂。在实体瘤中，GM-CSF增加了DC的募集和激活，这有助于将肿瘤相关抗原呈递给T细胞，随后启动抗肿瘤特异性免疫反应来根除癌症。2015年，《柳叶刀·肿瘤学》公布了一项重磅研究成果：41名标准治疗均告失败的晚期实体瘤志愿者，接受了SBRT联合GM-CSF治疗——挑选2个合适的病灶，依次安排SBRT联合GM-CSF皮下注射。治疗结束后，可诱导11例(26.8%)患者产生远隔反应，其中包括4例晚期非小细胞肺癌患者。这些没有接受过放疗的、远处病灶的完全消失或明显退缩，只能用全身抗癌免疫反应被激活来解释，也称之为放疗的“远隔效应”。但是单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。

SBRT可以增加PD-1/PD-L1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合立体定向放疗更好地激活机体的抗癌免疫反应，三者的联合应用，给晚期难治性肿瘤患者带来新的希望。布拉格治疗的本质是一种免疫治疗，其中的放疗可以通过电离辐射使得患者的抗原暴露，形成“肿瘤疫苗效应”，起到激活机体免疫应答的“点火”作用。多周期照射能够反复产生肿瘤抗原暴露，有利于特异性肿瘤免疫应答记忆的形成；不同部位照射可以克服肿瘤的异质性难题。由于每次照射范围较小，可以减少放疗引起的淋巴细胞减少，又避免电离辐射带来的免疫抑制。GM-CSF可促进抗原呈递细胞的增殖及功能增强，进而有效呈递电离辐射诱发暴露的抗原，其作用相当于“助燃剂”。而PD-1/PD-L1抑制剂则可增强T淋巴细胞的免疫杀伤力，进而形成有效的肿瘤免疫应答。布拉格治疗独特之处在于，相较于杀伤肿瘤细胞本身，治疗的重点着眼于患者本身的免疫功能，通过增强机体自身免疫能力来控制肿瘤。这一西方医学理论，可谓与传统中医“扶正祛邪”的理论异曲同工。

布拉格治疗从2009年开创以来，已经从1.0方案发展到现在的9.0方案，结合当今的精准治疗逐步升级，未来将走向精准治疗的道路。根据不同的瘤种不同的免疫状态，治疗方案可选择不同的布拉格治疗模式，从而为晚期肿瘤患者带来更大的生存希望。

（作者系广西中医药大学附属瑞康医院放疗科副主任医师）

转自：南宁日报