肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），在奇点糕们这儿的名声可真不算好，虽说它们偶尔也会扮演正面人物，但在肝细胞癌（HCC）等免疫抑制性较强的瘤种中，CAFs当反派的可能性还是大得多，甚至一部分CAFs还能通过多种途径促癌，可以说是罪大恶极了。

比如近日，西北工业大学医学研究院温伟红，空军军医大学西京医院秦卫军、杨发团队合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的研究成果，就揭示了HCC微环境中存在一类特征为内皮唾液酸蛋白（Endosialin/CD248）表达阳性的CAFs，它们的促癌招数之一，就是将CD8+T细胞“拒之门外”，减少抗癌免疫主力军向肿瘤的浸润。

该研究显示，内皮唾液酸蛋白会抑制CAFs内STAT1的磷酸化和核转位，进而导致CAFs表达和分泌的趋化因子CXCL9/10减少，肿瘤部位浸润的CD8+T细胞也就少了，因此以内皮唾液酸蛋白为靶点进行干预（单抗类靶向药），能与PD-1/L1抑制剂在HCC治疗中协同增效。

西北工业大学和空军军医大学的研究者们在2020年时就发现，HCC中表达内皮唾液酸蛋白的CAFs不是什么好东西，它们可以促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向促癌的M2表型极化，但内皮唾液酸蛋白的生理作用本来就有好多层，谁知道它们还会不会祸害其它类型的细胞，特别是免疫细胞呢？研究还得继续做才行。

在本次研究中，研究者们首先比对了敲除与未敲除内皮唾液酸蛋白的HCC细胞在小鼠身上形成的肿瘤，发现敲除内皮唾液酸蛋白可有效延缓肿瘤生长，而未敲除内皮唾液酸蛋白的肿瘤内有更多CD8+T细胞浸润和激活，这是早先研究中没发现的现象。

导致这种现象的是不是CAFs呢？还是说罪犯另有其人？为明确这一点，研究者们又将HCC细胞与敲除/未敲除内皮唾液酸蛋白的CAFs共同植入小鼠体内，敲除内皮唾液酸蛋白也使CAFs原有的促癌作用消失了，而且同步会发生CD8+T细胞浸润的大增；共培养实验也证实，敲除CAFs的内皮唾液酸蛋白，能增强CD8+T细胞的迁移能力。

接下来就是机制探索了，既然影响的是CD8+T细胞的迁移能力，研究者们自然会想到从趋化因子的角度入手，且基因集富集分析也指示了相关通路基因的明确表达富集；实验显示，敲除内皮唾液酸蛋白显著减少了CAFs分泌的趋化因子CXCL9/10，而它们对T细胞的迁移确实不可或缺。

影响CXCL9/10分泌的上游机制则是IFNγ-STAT1调节轴，内皮唾液酸蛋白的存在会导致STAT1的磷酸化和核转位下调，无法响应肿瘤来袭时的IFNγ信号，让CAFs分泌CXCL9/10有效募集CD8+T细胞。

最后，研究者们证实，人HCC患者肿瘤组织内的内皮唾液酸蛋白表达水平，也与CD8+T细胞浸润数量负相关，而靶向内皮唾液酸蛋白的的单抗类药物能与PD-1抑制剂实现协同增效，有望成为增敏HCC免疫治疗的新策略。