导语：晚期肝癌一线治疗，医生常面临一个困境：索拉非尼虽是经典选择，却常常带来有限的获益和明显的毒副反应。那么，是否存在一种既能延长生存，又能维持良好耐受性的治疗组合？本研究提供了清晰答案，并用真实数据给出了令人振奋的证据。

图源：CMT

免疫联合抗血管治疗效果逐步确立，晚期肝癌一线选择仍存临床空白

肝细胞癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，中国尤为高发。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与抗血管生成药物的联合方案逐渐成为一线治疗的主流。例如，IMbrave150研究验证了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效，CARES-310研究确立了卡瑞利珠单抗联合利伐西尼的应用，ORIENT-32研究则报道了信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物的积极结果。这些研究推动了晚期肝癌治疗格局的快速演进。然而，尽管部分组合已经获批，但治疗效果仍有限，患者的长期生存率和耐受性问题依旧突出，说明在一线治疗中仍存在迫切的未满足需求。

在此背景下，研究者开展了HEPATORCH试验，直接比较托瑞利单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗与索拉非尼作为一线治疗的疗效与安全性。The Lancet Gastroenterology & Hepatology于2025年5月发表了一篇题为“Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial”的文章。这项研究的亮点在于：它不仅在中国高发人群中进行大规模随机对照，还通过严格的统计设计与分层分析，直接回答了联合免疫—抗血管策略能否取代索拉非尼的核心临床问题。

随机对照研究对比两种一线方案，分层分析确保临床结论稳健可靠

本研究是一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较托瑞利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼作为晚期不可切除肝细胞癌一线治疗的疗效与安全性。研究共纳入326例符合条件的患者，均为组织学或影像学确诊的晚期肝细胞癌，未接受过系统治疗，且ECOG评分良好。患者按照1:1比例随机分配至实验组（托瑞利单抗+贝伐珠单抗）或对照组（索拉非尼）。

干预措施方面，实验组接受固定剂量的托瑞利单抗静脉输注，联合贝伐珠单抗给药；对照组则接受索拉非尼口服治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），采用分层log-rank检验和Cox模型进行分析。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及安全性事件。研究团队设立了独立的数据监查委员会，对中期及最终结果进行盲态审查，并采用O’Brien-Fleming边界控制Ⅰ型错误。

总生存期与无进展生存期均显著延长，免疫联合治疗全面优于索拉非尼

在主要终点的分析中，托瑞利单抗联合贝伐珠单抗组（n=162）在总生存期和无进展生存期方面均显示出显著优势。最终结果显示，联合组的中位总生存期达到20.0个月（95%CI：15.3–23.4），明显长于索拉非尼组的14.5个月（95%CI：11.4–18.8），风险比HR=0.76（95%CI：0.58–0.99，P=0.039），提示死亡风险下降约24%。Kaplan–Meier曲线在早期即开始分离，并在整个随访过程中保持间隔，进一步说明免疫—抗血管组合具有持久的生存获益（图1）。同时，亚组分析显示，不论患者年龄、性别、BCLC分期，还是是否存在乙肝背景及大血管侵犯，联合组均展现出稳定获益，结果在各层面均保持一致，提示该方案具有较广泛的适用性。在另一主要终点无进展生存期方面，托瑞利单抗加贝伐珠单抗组的中位PFS为6.9个月（95% CI 5.5–9.2），显著长于索拉非尼组的4.2个月（95% CI 3.7–5.5），风险比为0.62（95% CI 0.48–0.79）。Kaplan–Meier曲线（Figure 2）显示，在治疗后前6个月时，联合组的无进展率接近50%，而对照组不足30%，且在12个月时联合组仍保持明显优势。这些结果共同证明，该免疫—抗血管方案不仅能延缓疾病进展，还能有效延长患者生存期，充分确立了其在一线治疗中的临床优势。

图1 总体生存的Kaplan–Meier分析

注：HR=危险比（hazard ratio）

客观缓解率与疾病控制率显著提高，部分患者实现深度和持久缓解

在次要终点方面，托瑞利单抗联合贝伐珠单抗的临床优势表现得更加突出。根据独立影像学审查，联合组的客观缓解率（ORR）达到23.5%（95%CI：17.0–31.2），几乎是索拉非尼组的三倍（9.1%，95%CI：5.0–14.9），疾病控制率（DCR）分别为75.3%和55.5%，差距同样显著。在联合组中，有3例患者实现完全缓解（CR），其余多数为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），而索拉非尼组几乎未见完全缓解案例。缓解持续时间（DoR）方面，联合组的中位DoR达到10.2个月，明显优于索拉非尼组的5.4个月。作者在讨论中指出，这种深度缓解和长期缓解的特征正是免疫治疗区别于传统靶向药物的核心价值，能够让部分患者获得近乎“长期带瘤生存”的可能性。结合主要终点与次要终点的结果，研究团队认为免疫—抗血管组合在控制疾病、延长生存和改善肿瘤负荷方面形成了一个完整的获益链条，强化了该方案取代索拉非尼作为一线标准治疗的证据基础。

安全性事件总体可控，血管相关毒性需重点监测

安全性结果显示，任何级别治疗相关不良事件的发生率在两组均超过80%，但事件谱存在明显差异。联合组最常见的为高血压（31.5%）、蛋白尿（17.3%）及免疫相关的甲状腺功能异常，而索拉非尼组则以手足皮肤反应（28.4%）和腹泻（23.7%）为主。≥3级不良事件的发生率在联合组为38.3%，在索拉非尼组为35.4%，两者接近。需要关注的是，联合组发生了3例严重出血事件，其中包括1例胃食管静脉曲张出血，这提示在临床实践中必须在治疗前筛查并管理食管胃底静脉曲张，以减少出血风险。作者特别强调，未出现全新的或无法预料的毒性信号，这说明该联合方案的安全性与此前的免疫—抗血管研究结果一致，属于可接受范围。总体而言，托瑞利单抗联合贝伐珠单抗在保证疗效的同时，其毒副反应仍处于可管理水平，平衡了疗效与耐受性，为临床推广应用奠定了基础。

总结

本文通过一项严谨的Ⅲ期随机对照试验，证实了托瑞利单抗联合贝伐珠单抗相较于索拉非尼，能够在中国晚期肝癌人群中显著延长无进展生存期和总生存期，同时提高缓解率与疾病控制率。其安全性在可管理范围内，未出现意料之外的风险。研究的独特价值在于：它不仅为免疫—抗血管联合方案提供了直接的高等级证据，而且进一步验证了该策略在高发乙肝相关肝癌人群中的适用性，具有现实临床推广意义。随着这类组合方案不断被证实，晚期肝癌一线治疗正逐步由靶向药物单一策略转向免疫与血管靶向协同的时代。

参考文献

SHI Y, HAN G, ZHOU Jet al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Jul;10(7):658-670. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00059-7. Epub 2025 May 20. PMID: 40409323.

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编辑：白术

审核：梨九

排版：蓝桉

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