导语：两百岁不得癌，真的只是基因好？——当临床医生还在为早发肿瘤焦头烂额，北极露脊鲸已把“长寿+无癌”活成日常；这篇研究把它的细胞搬进培养皿，给出一条可药物化的DNA修靶点，让抗癌延寿第一次有了跨物种的操作手册。
图源：CMT
巨兽为何200岁不患癌？Peto悖论逼出DNA修复极限，人类能否抄作业在肿瘤防治的临床一线，医生们早已习惯“早发现、早切除、早放化疗”的三部曲，却不得不面对一个尴尬现实：即便把筛查年龄一再提前，把靶向药物和免疫检查点抑制剂用到极致，年龄相关癌症的发生率仍在持续攀升。根本矛盾在于，现行策略把“清除突变细胞”奉为圭臬——要么靠放化疗直接杀伤，要么诱导衰老或凋亡通路将潜在恶变细胞“就地正法”。然而，人体干细胞池的有限性决定了这种“杀敌一千、自损八百”的模式必然伴随造血抑制、黏膜损伤、免疫耗竭等剂量限制性毒性，最终把治疗窗口卡得死死的。更棘手的是，老年患者常合并DNA修复基因胚系或体细胞缺陷，对基因毒性药物本就敏感，临床只能在“疗效”与“毒性”之间做艰难权衡，导致大量高龄患者被排除在标准治疗之外。
现有干预手段的第二个盲区在于“过度依赖细胞清除”而忽视“源头减量”。当前获批的防癌策略——无论是一级预防的HPV疫苗，还是二级预防的肠镜下息肉切除——本质上都是通过减少致癌驱动事件或提前摘除病灶来降低风险。然而，对于已经积累的DNA损伤，临床几乎无计可施；即便是PARP抑制剂这类“合成致死”药物，也仅对BRCA突变等特定分子亚型有效，且耐药克隆不可避免。换句话说，我们拥有越来越多的“事后灭火器”，却缺乏“事前防火层”。在衰老与DNA损伤持续累积的背景下，如何在不牺牲组织稳态的前提下降低突变负荷，成为肿瘤预防领域悬而未决的瓶颈。
2025年10月Nature在线发表的“Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale”正是瞄准这一空白。作者把目光投向寿命超过200岁、体重80吨却罕见肿瘤的北极露脊鲸，提出一个反直觉假设：或许长寿巨兽并非靠“多设关卡”阻止癌变，而是把DNA修复的精度与速度推向极限，从而在源头减少致癌突变。这一思路直接挑战了“更多抑癌基因=更好防癌”的传统范式，为临床提供了一种可药物化的分子支点——冷诱导RNA结合蛋白CIRBP，让人类第一次有机会用“修而非杀”的策略干预突变累积，突破现有“清除式”治疗的毒性天花板。
原代细胞跨物种擂台赛，CRISPR+软琼脂+小鼠移植三步锁定致癌阈值本研究是一项跨物种比较细胞生物学试验，旨在量化露脊鲸成纤维细胞的恶性转化门槛并解析其DNA修复优势。样本来自阿拉斯加因纽特合法捕猎的6头成年露脊鲸皮肤与肺组织，分离原代成纤维细胞（n=6），并与人类（n=3）、小鼠（n=3）、牛（n=3）同步培养。实验分组：①未处理组；②hTERT永生化组；③逐步敲除TP53/RB1/PTEN并过表达HRAS^G12V组。干预措施包括CRISPR-Cas9基因编辑、软琼锚定非依赖性生长、裸鼠皮下移植瘤模型。主要终点：达到锚定非依赖性生长所需“打击”数；次要终点：全基因组突变负荷、DSB修复通量与保真度、CIRBP过表达/敲低后的表型挽救。
鲸细胞只需4击就癌变，却靠CIRBP把突变压到人类1/3，DSB修复快两倍鲸细胞致癌门槛低，突变却最少
软琼脂与小鼠移植瘤双平台显示，hTERT+HRAS^G12V+SV40 large T即可使露脊鲸成纤维细胞获得锚定非依赖性，而人类需再叠加SV40 small T与PP2A抑制，共5次打击。然而，全基因组测序发现，鲸移植瘤单核苷酸变异（SNV）中位数1.4×10-6，仅为人类样本的32%；>500 kb结构变异占比5%，人类高达20%。因此，打击数少但突变负荷更低，提示修复-保真而非增设关卡才是其抗癌核心。
DSB修复通量与保真度双高
NHEJ与HR报告系统显示，鲸细胞修复效率分别较人类提升1.9倍和2.3倍。γH2AX-53BP1焦点动力学进一步验证：博来霉素处理后1 h焦点峰值两组相当，但鲸4 h清除率78%，人类仅38%。体外彗星实验尾部DNA含量鲸低于人类40%，表明断裂再连接更快更彻底。作者讨论认为，这种加速度直接降低染色体碎裂和复杂重排概率，从源头削弱致癌驱动。
CIRBP表达量与功能呈剂量-保真正相关
——蛋白组+RNA-seq显示，鲸CIRBP丰度为人类的25倍。在人源成纤维细胞中过表达鲸CIRBP，NHEJ精确修复比例由42%升至68%，>20 bp缺失率下降40%。相反，siRNA敲低鲸自身CIRBP后，微核形成增加2.1倍，HR效率下降35%。作者指出，CIRBP通过相分离聚集Ku70/80-XRCC4-ligase IV复合体，并保护DNA末端免受T7外切酶侵蚀，形成“分子502胶”效应，是可药物化的限速节点。
果蝇体内证实CIRBP延寿-抗辐射双重获益
——Gal4-GeneSwitch系统诱导表达人/鲸CIRBP，雌蝇中位寿命延长29%（P=0.0006），650 Gy X线照射后中位生存由3天提至11天。作者讨论，该结果跨越哺乳动物-昆虫进化距离，提示CIRBP的基因组稳定功能保守，可作为“跨物种长寿通路”的下游效应器。
转化模型中CIRBP过表达延迟肿瘤发生
——在人成纤维细胞恶性转化模型（hTERT+SV40 LT+ST+HRAS^G12V）中，过表达鲸CIRBP使软琼脂集落形成减少45%，小鼠移植瘤体积达500 mm³所需时间由24天延至38天。基因组测序显示，CIRBP组大段缺失（>6 kb）频率下降30%，提示其通过降低结构变异减缓肿瘤演进速度。作者强调，该效应独立于增殖抑制，为“修复增强”策略提供临床前证据。
总结研究把“长寿+巨体+低癌”三者放在同一实验框架下量化，证实Peto悖论可用“超高效-超保真DNA修复”解释，而非简单增加抑癌基因。CIRBP作为可药物化的RNA结合蛋白，为人类提供“修而非杀”的抗癌延寿干预原型，尤其对DNA修复缺陷型癌症和老年人群具有转化前景。
参考文献
Firsanov D, Zacher M, Tian X, et al. Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale[J]. Nature. 2025 Oct 29. DOI: 10.1038/s41586-025-09694-5.
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编辑：白术
审核：薄荷
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