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俗话说“食在广州，味在广西”，在两广地区，一口鲜嫩爽滑的“鱼生”（生鱼片）是许多食客的心头好。然而，在这份美味背后，却潜藏着一个名为“华支睾吸虫”（Clonorchis sinensis，俗称肝吸虫）的健康杀手。众所周知，乙型肝炎病毒（HBV）是导致肝癌的主要元凶之一，那么，如果一个人既患有乙肝，又因为贪吃鱼生感染了肝吸虫，他的肝脏会经历怎样的浩劫？

长期以来，医学界对这种“祸不单行”的双重感染（Double-infection）知之甚少。近日，广西医科大学与中日友好医院的研究团队在权威期刊《Molecular Cancer》上发表了一项重磅研究，利用最前沿的单细胞测序技术，揭开了乙肝合并肝吸虫感染导致肝癌恶化的微观机制。结论令人警醒：双重感染者的肝癌恶性程度更高，生存期显著缩短。

这篇文章将为你解读这项研究的核心发现，看看这两个“恶魔”联手后，是如何一步步摧毁人体免疫防线的。

如果你觉得“寄生虫”离癌症很远，那是一个巨大的误区。早在2009年，肝吸虫就被国际癌症研究机构（IARC）列为I类致癌物。而在中国，尤其是在广西和广东，肝吸虫的感染率一直居高不下。与此同时，这些地区也是乙肝的高发区。这就导致了一个棘手的局面：很多患者的肝脏既是乙肝病毒的战场，又是肝吸虫的巢穴。

为了搞清楚这种双重打击的后果，研究人员回顾了269名接受根治性手术的肝细胞癌（HCC）患者的临床数据。他们将患者分为三类：

CP组：仅感染肝吸虫的肝癌患者。

HP组：仅感染乙肝病毒的肝癌患者。

DP组：同时感染乙肝和肝吸虫的肝癌患者（双重感染）。

统计结果非常直观且残酷：

仅感染乙肝（HP）的患者，中位总生存期约为84.54个月；

仅感染肝吸虫（CP）的患者，这一数字是75.11个月；

而一旦遭遇双重感染（DP），患者的中位总生存期骤降至68.32个月。

数据明确告诉我们：双重感染不是简单的“1+1=2”，它带来的预后恶化比单一感染要严重得多。肝吸虫不仅仅是捣乱，它更是一个独立的预后危险因素，与乙肝病毒“狼狈为奸”，加速了患者生命的流逝。但是，这一切究竟是如何发生的？

为了解开这个谜题，研究团队没有停留在宏观的临床数据上，而是动用了当今生物学界的“显微镜天花板”——**单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（ST-seq）**技术。这就像是给了医生一副“透视眼”，不仅能看清肿瘤里每一个细胞的身份，还能看到它们在空间上是如何排兵布阵的。

如图[1]所示，研究人员通过这些高精尖技术，绘制了一幅精细的肝癌细胞图谱。在这个微观世界里，他们发现双重感染（DP）组的肿瘤细胞表现出了一些令人不安的特质。

2.1 癌细胞更“狂暴”：基因层面的恶变

在双重感染的患者体内，肿瘤上皮细胞（也就是癌细胞的主体）变得异常“狂暴”。研究发现，这些细胞中的**染色体拷贝数变异（CNV）**得分显著高于其他组。简单来说，就是癌细胞的基因组更不稳定，更容易发生突变和进化。

更糟糕的是，这些癌细胞激活了多条“恶性通路”。

p53通路的异常激活：p53本该是细胞的“守护神”，负责修复DNA或清除坏细胞，但在这些晚期恶性肿瘤中，p53通路的异常往往意味着癌细胞已经失控，不仅不凋亡，反而更具侵袭性。

缺氧与代谢改变：DP组的癌细胞还表现出明显的缺氧特征，并激活了NOTCH信号通路。这就像是癌细胞在恶劣环境下进化出了更强的生存技能，使它们更难被杀死。

临床数据也证实，拥有这种“狂暴”特征癌细胞的患者，其生存率在大型公共数据库（如TCGA）中也被证实是最低的。这说明，乙肝和肝吸虫的共同作用，从根源上改变了癌细胞的“性格”，让它们变得更加凶残。

2.2 免疫防线崩塌：谁是“叛徒”？谁是“逃兵”？

除了癌细胞自身的“黑化”，双重感染最可怕的后果在于它彻底改造了肝脏的肿瘤微环境（TME）。如果把肿瘤比作一个战场，那么在这个战场上，原本应该保家卫国的免疫细胞，在乙肝病毒和肝吸虫的双重洗脑下，要么变成了“叛徒”，要么变成了“逃兵”。

“叛徒”：SPP1+ 巨噬细胞

巨噬细胞本应是免疫系统中的“清道夫”和“哨兵”。然而，研究人员惊讶地发现，在双重感染（DP组）的肝癌组织中，聚集了大量表达SPP1蛋白的巨噬细胞（SPP1+ Macrophage）。这些细胞不仅不再攻击肿瘤，反而充当起了“帮凶”的角色。它们分泌促炎因子（如IL-1β），并与血管内皮细胞密切互动（如通过DLL4-NOTCH4通路），帮助肿瘤构建血管网络，为癌细胞输送养分。

如图[2]所示，这种SPP1+ 巨噬细胞在DP组中不仅数量最多，而且与患者的极差预后呈正相关。这就像是防线内部混入了大量的叛徒，它们不仅不抵抗，还给敌人“开门”，导致病情迅速恶化。

“逃兵”：耗竭的CD8+ T细胞

CD8+ T细胞通常被称为“杀手T细胞”，是人体清除癌细胞的主力军。但是，在双重感染的恶劣环境下，这些主力军显得疲惫不堪。研究数据显示，DP组中的CD8+ T细胞处于一种**高度“耗竭”（Exhausted）**的状态。它们表面布满了PD-1、LAG3等抑制性受体——这就像是士兵身上被挂满了沉重的枷锁，虽然人还在战场上，但已经失去了开枪杀敌的能力。

更糟糕的是，研究还发现了细胞之间存在着复杂的“恶性通话”。例如，成纤维细胞会分泌胶原蛋白（如COL1A1），与T细胞表面的CD44受体结合，干扰其功能；而癌细胞表面则高表达PD-L1（CD274），直接与T细胞上的PD-1受体“握手”，下达“停火”指令。这种细胞间的“勾结”，进一步加固了肿瘤的防御工事，让免疫系统束手无策。

这项研究不仅揭示了残酷的现状，更为未来的治疗指明了方向。如图[3]总结所示，不同感染背景的肝癌，其微观世界截然不同：

单一肝吸虫感染（CP组）：更多表现为M2型巨噬细胞的聚集和上皮-间质转化（EMT）。

单一乙肝感染（HP组）：特征是调节性T细胞和特定内皮细胞的增多。

双重感染（DP组）：则是最“毒”的组合，集齐了恶性p53通路激活、SPP1+巨噬细胞富集以及T细胞重度耗竭三大杀手锏。

这意味着，过去“一刀切”的治疗方案可能并不适用于所有肝癌患者。对于双重感染的患者，单纯的抗病毒或化疗可能收效甚微。科学家们提出，未来或许可以采取**“联合打击”**策略：一方面使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）来“唤醒”耗竭的T细胞，另一方面开发针对SPP1+巨噬细胞的靶向药物来清除“叛徒”，甚至结合p53通路的修复疗法，从而实现1+1>2的治疗效果。

科学的探索虽然深奥，但给我们的生活启示却很简单直接。对于身处两广地区或其他肝吸虫流行区的朋友们，尤其是乙肝病毒携带者，“管住嘴”不仅是防虫，更是防癌的关键一步。

不要因为一时的口腹之欲，让肝脏陷入“腹背受敌”的绝境。远离生食淡水鱼虾，定期进行肝脏体检，才是对自己健康最负责任的态度。而对于医学界而言，这项研究也提醒我们：在攻克癌症的路上，必须正视复杂感染背景带来的挑战，用更精细的分子分型，为患者争取更多的生机。

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论文信息

标题：Integrating single cell- and spatial- resolved transcriptomics unravels the inter-tumor heterogeneity and immunosuppressive landscape in HBV- and Clonorchis sinensis-associated hepatocellular carcinoma.

论文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-025-02381-z

发表时间：2026-1-5

期刊/会议：Molecular cancer

作者：Jiayun Chen, Wenmin Lu, Yanni Lou, ..., Jigang Wang。