导语：减肥成功后体重却又迅速反弹，这让无数减肥人士苦恼不已，临床医生也在探寻其中根源。为何身体像是记住了肥胖状态，抵抗体重下降后的改变？一项新研究深入细胞和基因层面，为我们揭开了这一现象背后神秘的面纱。

图源：CMT

在全球范围内，肥胖已然成为一个日益严峻的健康挑战，与糖尿病、高血压、心血管疾病等众多代谢性疾病紧密相连。临床中，通过饮食、生活方式干预，药物治疗或减肥手术实现体重显著下降，进而改善代谢健康及相关并发症，是治疗肥胖的主要目标。然而，众多肥胖患者面临着一个棘手问题——体重减轻后极易反弹，也就是所谓的“溜溜球效应”。这一现象背后似乎存在一种“肥胖记忆”，但其中具体分子机制，尤其是肥胖是否在细胞层面留下持久的表观遗传记忆，以及这种记忆如何影响后续代谢反应，一直以来都是未解之谜。

2024年11月，国际顶尖学术期刊Nature发表了一篇题为“Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss”的文章，试图深入探究肥胖后体重减轻过程中，脂肪组织是否保留肥胖的表观遗传记忆，以及这种记忆对脂肪细胞功能和代谢反应的影响，为解决体重反弹难题提供新的思路。此前虽有研究提示存在“肥胖记忆”，但在具体作用机制上存在大量空白，这篇文章恰是瞄准这一关键领域展开探索。

本研究是一项综合人类样本分析和动物模型实验的研究，旨在全面探究肥胖后体重减轻过程中，脂肪组织的转录和表观遗传变化，明确是否存在“肥胖记忆”及其对体重反弹的影响，并寻找潜在治疗靶点。

在人类样本分析部分，研究人员从多个独立研究中精心筛选样本。参与者分为健康体重者（从未患过肥胖症）以及肥胖患者（无糖尿病）。肥胖患者需接受减重手术，且术后体重指数（BMI）至少减少25%。样本来源包括MTSS研究（5名健康体重者和8名肥胖患者）、LTSS研究（5名健康体重者和5名肥胖患者）以及NEFA试验（8名健康体重者和7名肥胖患者）。研究人员对这些样本进行单细胞核RNA测序（snRNA-seq），以此分析脂肪组织中脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞、内皮细胞等不同细胞类型的基因表达变化。

在动物模型实验方面，研究人员设置了瘦小鼠、胖小鼠以及肥胖后减重的小鼠三组。对它们的脂肪组织同样进行类似分析，并且运用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等技术，评估染色质的可及性以及组蛋白修饰的变化，深入剖析肥胖和体重管理背后的表观遗传机制。主要评价指标聚焦于脂肪组织细胞在减重前后的转录变化、表观遗传改变，以及这些改变对脂肪细胞功能和代谢反应的影响，次要评价指标则涵盖体重反弹情况等相关指标。通过这样全面且系统的研究设计，力求从不同角度解开“肥胖记忆”的谜团。

研究得出了一系列关键结果。首先在转录变化方面，对人类样本分析发现，肥胖患者接受减重手术后，脂肪组织中的多种细胞类型，像脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞和内皮细胞，依然保留着肥胖时期的基因表达差异。例如，IGF1、LPIN1、IDH1等代谢相关基因在体重减轻后仍维持下调状态（此结果对应研究中对人类脂肪组织样本的snRNA-seq分析部分）。在小鼠模型中也得到类似结论，肥胖小鼠的脂肪组织在体重减轻后，多种细胞类型的基因表达仍具有肥胖时期特征，尤其在脂肪细胞和内皮细胞中更为显著。在LTSS组中，约211个基因在减重前（T0）异常表达，两年后的随访（T1）中，这些基因表达依旧未恢复正常；皮下脂肪组织（scAT）中，约274个基因在T0阶段失调，T1时保持不变（上述小鼠相关结果可在对应小鼠实验部分的基因表达分析数据中体现）。

从表观遗传变化来看，研究人员利用小鼠模型确认，肥胖期间形成的表观遗传改变在体重减轻后持续存在。特别是脂肪细胞中，肥胖导致的染色质可及性和组蛋白修饰改变，如H3K4me3（活性转录起始位点标志）和H3K27me3（抑制性组蛋白修饰），在减重后未恢复到健康水平。实验中，肥胖小鼠在高脂饮食（HFD）和低脂饮食（LFD）转换后，脂肪组织保留肥胖时期表观遗传特征。

在体重反弹与细胞功能影响上，体重减轻后的小鼠重新喂养高脂饮食时，体重增加速度比未经历过肥胖的小鼠更快。同时，肥胖记忆小鼠的脂肪细胞在体外实验中，葡萄糖和棕榈酸摄取能力增强，但脂肪生成能力受到抑制。巨噬细胞在肥胖记忆中也发挥重要作用，肥胖期间其被重编程表达更多促炎基因，体重减轻后这种状态未完全恢复。

本文通过对人类样本和小鼠模型的深入研究，揭示了肥胖在脂肪组织中会留下持久的表观遗传记忆。在体重减轻后，脂肪组织细胞保留肥胖引发的转录和表观遗传变化，这些变化影响脂肪细胞功能和代谢反应，是导致体重反弹和肥胖相关代谢疾病复发的重要因素。

本研究独特价值和贡献显著。其一，首次系统且全面地从转录和表观遗传两个层面，对人类和小鼠脂肪组织进行研究，为理解“肥胖记忆”机制提供了多维度视角。其二，明确指出脂肪组织中“肥胖记忆”的存在及具体表现形式，为后续开发针对体重反弹的干预措施提供了关键理论基础，未来或许可通过靶向特定表观遗传修饰来减少体重反弹。其三，研究成果具有跨物种一致性，提升了研究结论的可靠性和普适性，对临床治疗肥胖及其相关并发症意义重大，强调了在减重管理中需重视长期维持体重，为肥胖治疗策略的优化提供新方向。

参考文献

Hinte LC, Castellano-Castillo D, Ghosh A,et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature. 2024 Dec;636(8042):457-465. doi: 10.1038/s41586-024-08165-7. Epub 2024 Nov 18. Erratum in: Nature. 2025 Jul;643(8073):E24. doi: 10.1038/s41586-025-08909-z.

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编辑：白术

审核：梨九

排版：蓝桉

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